千金藤素是“新冠神药”还是“空头支票

　　近日，又一款药物借助新冠登上了热搜。

　　5月13日，《科技日报》报道称，我国科学家发现的新冠治疗新药——千金藤素获得国家发明专利授权。专利说明书显示，10uM（微摩尔/升）的千金藤素抑制冠状病毒复制的倍数为15393倍。

　　报道还说，从目前的研究数据看，该药物抑制新冠病毒的能力在所有人类发现的新冠病毒抑制剂中排名靠前。消息一出，“千金藤素”便登上热搜，相关概念也随即引爆资本市场。当天，云南白药(000538.SZ)、大理药业(603963.SH)股价分别上涨8.66%、9.99%。

　　不过，随之而来的质疑声也愈演愈烈。

　　从现有进展看，千金藤素的研究仍仅停留在体外细胞实验环节，是否有望成为新冠治疗药物，还需要经过动物实验、人体临床试验、上市审批等多个环节。

　　香港大学生物医学学院教授、病毒专家金冬雁在接受中国新闻周刊采访时表示，千金藤素距离成为抗新冠药物，还有很远的距离，中间各个环节存在较大不确定性，现在更像在开一个“空头支票”。

　　他解释，一方面，千金藤素抗病毒的具体作用机制目前还不算清楚；另一方面，动物实验未开展。这两件事做不好，研究无法向前推进。

　　中国新闻周刊联系了这项专利的发明人——北京化工大学生命科学与技术学院院长童贻刚教授，但后者表示目前不便接受采访。

　　“抑制15393倍”引争议

　　千金藤素是防己科植物千金藤的活性化学成分，最早是日本科学家藤平三郎1934年首次将其分离出来，之后相继被应用于多种疾病的治疗。中成药千金藤素片在国内外都已上市，临床上有几十年的使用历史，主要用于肿瘤病人放化疗所致的白细胞减少症。

　　在抗新冠研究方面，千金藤素属于老药新用。童贻刚团队2020年5月发表在《中华医学杂志》（英文版）上的研究显示，研究团队通过对已经批准治疗其他疾病的2046种药物进行筛选，最终发现千金藤素、西拉菌素、盐酸甲氟喹3种药物能在体外有效抑制新冠病毒对细胞的感染，其中千金藤素效果最好。

　　具体数据显示，10uM的千金藤素、西拉菌素、盐酸甲氟喹在细胞感染72小时后，分别能抑制病毒复制15393倍、5053倍、31倍，实验结果均可重复。“15393倍”这个极具视觉冲击的数据则成为此次千金藤素“一夜爆红”的主要原因。

　　童贻刚此前在接受《科技日报》采访时表示，这个数字可以通俗地理解为不用千金藤素药物时，如果有15393个病毒，在用10微摩尔/升千金藤素药物的情况下，病毒数将只有1个。也就是说，很少量的千金藤素就能阻止新冠病毒扩增和传播。

　　“这个数据给大家带来了希望，也意味着千金藤素有可能成为未来抗新冠药物的备选之一。”武汉协和医院药学部药师王哲告诉中国新闻周刊，但未来能走多远，还存在很多不确定因素。

　　金冬雁则表示，像千金藤素这类被筛选出来的天然药物或老药新用药物，目前全世界已被公开的至少数百种，比千金藤素效果更好的至少也有上百种，有些已经进入动物实验甚至人体临床试验阶段。

　　“现在最重要的是尽快进行动物实验，弄清楚千金藤素进入动物体内后，能被吸收多少、多少剂量会起作用、体内代谢反应如何……这些问题都需要研究清楚，仅靠体外细胞水平的实验，很难谈具体的有效性。”金冬雁说。

　　值得注意的是，前述研究中用于体外实验的冠状病毒并非2020年以后流行的新冠病毒，而是研究人员于2017年从一只走私的死亡穿山甲身上分离出的、新的冠状病毒xCoV。xCoV的S蛋白与新冠病毒的同源性达92.5%，是迄今为止成功分离培养的与后者同源性最高的病毒。这也和近日公布的发明专利——“穿山甲冠状病毒xCoV及其应用和药物抗冠状病毒感染的应用”相吻合。

　　简而言之，根据上述研究和发明专利来看，千金藤素可以在体外抑制病毒，其所抑制的并不是新冠病毒，而是一种与新冠病毒在S蛋白表达上很相似的穿山甲冠状病毒。

童贻刚团队获得的专利证书。（来源：北京化工大学官方微信公众号）

　　一位从事药物筛选实验的资深专业人士告诉中国新闻周刊，冠状病毒本身分为多个种类，千金藤素对不同的冠状病毒作用可能也存在差异，后续研究应该拓展冠状病毒的种类。

　　这位专业人士补充说，体外实验只是前期实验中最前端的部分，药物筛选则是其中最常用的实验，也是新药研发中的一种常规操作思路。在药筛实验中，不仅要看对冠状病毒的抑制作用，药物对细胞的毒性、药物本身和病毒结合的特异性等因素也应该关注。

　　据了解，一般筛选药物之后，要看细胞的致死率和病毒的致死率，涉及到3个指标：半抑制浓度（IC50）、半最大效应浓度（EC50）和半致死浓度（CC50）。其中，IC50是指能抑制50%病毒复制时的药物浓度，CC50是指50%细胞死亡时的药物浓度，EC50则指引起50%个体有效的药物浓度。

　　一般而言，CC50/ IC50和CC50/ EC50这两个比值越大，说明药物越有效，且不会对细胞产生毒性作用。在童贻刚团队2020年的研究中，EC50为0.98uM/L，CC50为39.30uM/L，后者是前者的40倍。

　　离临床很遥远

　　从2020年1月开始，童贻刚团队就开始对数千种药物进行筛选。不过，在过去两年，一直没有开展动物实验。

　　据报道，该专利的第二发明人范华昊此前曾在社交平台公开表示，长时间未将千金藤素推进至临床阶段的原因在于，一是药物开展临床需要大量资金；二是对其进行临床，会涉及到千金藤素化合物专利问题，一般企业不愿意冒险。

　　多名专家告诉中国新闻周刊，既往有很多体外效果很好的药物，到了体内实验阶段，效果大打折扣。

　　“在药物筛选的过程中，会发现很多药物都会对新冠病毒有抑制作用，但最终鲜有药物能杀出‘重围’。”金冬雁举例，之前有一款上市多年的抗疟疾药物“磷酸氯喹”，在体外实验环节，抑制新冠病毒复制的效果也非常好，但后续到体内实验环节不但抑制结果很差，而且死亡率增高。之后，美国食品药品监督管理局在批准紧急使用该药后两个月，又撤销了批准。

　　“磷酸氯喹的体外实验和动物及人体实验的结果差异度很大。”金冬雁说，有相关研究表明，这个结论也适用于与磷酸氯喹相似的盐酸甲氟喹，以及曾被用于新冠治疗的药物阿维菌素（审定名词，与西拉菌素是同类药物）。

　　“也就是说，在前述专利证书中提及的3种药物中，2种的同类药物已被证明对新冠病毒无效，千金藤素的效果也存疑。”他说。

　　在前述从事药物筛选实验的专业人士看来，就药物筛选这个环节而言，要么是从现有的化合物里面筛选，要么是对现有化合物的结构进行一些改造和修饰，随后进行评估和体外的药筛实验。他说，每种药物的筛选都需要经历很多步骤，包括向细胞添加病毒、细胞培养、观察分析、计算IC50等指标……可能两三个月筛选上千种药物，最后一个有效的都没有。

　　“从药物研发的角度看，还有几个问题需要进一步明确。”一位新药研发与评价资深专家告诉中国新闻周刊，一是其作用靶点是S蛋白，该靶点变异性比较大，靶点的成药性需要进一步确认；二是目前仅仅是体外数据，缺少体内实验数据的支持；三是对该药物的研究始于2020年，所采用的毒株与目前流行毒株有所不同。其对新的变异毒株是否仍有效，还需要研究数据的支持。

　　这位新药研发与评价资深专家表示，作为已上市药物，千金藤素制剂原来的适应症跟现在拟开发的适应症有较大差别，需要更多的研究数据以支持其新适应症选择的合理性评价。即使依据现有数据，也还需要计算口服时在体内是否能达到体外实验得出的抗病毒有效浓度。“如果这个药物在体内很快代谢，现在体外实验的参考意义就很有限了。”

　　值得注意的是，国际知名的《细胞研究》杂志（Cell Research）去年11月曾发表过一项来自清华大学和中国医学科学院北京协和医学院团队的研究。在这项研究中，研究人员利用小鼠模型对千金藤素等几个药物进行了体内疗效评估实验，发现千金藤素确实能在小鼠体内抑制新冠病毒（B.1.351谱系）的感染。

　　药物研发并非一蹴而就，更像是大海捞针。王哲说，“一款药物最终能上市，需要经历很多环节，一个环节失败，基本上就满盘皆输。”

　　金冬雁则认为，即便千金藤素真的有用，也需要经历相当漫长的过程，才能得到紧急批准用于临床试验。